骨質(zhì)疏松癥 (OP) 是以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退化、破壞, 導(dǎo)致骨脆性和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種全身性、代謝性骨骼疾病。
年齡逐步增長或女性進(jìn)入絕經(jīng)期, 體內(nèi)性激素水平的驟減、鈣調(diào)節(jié)激素的分泌紊亂及微量元素的攝入不足是導(dǎo)致老年和絕經(jīng)女性原發(fā)性O(shè)P的重要病因。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步, OP治療花費(fèi)亦在逐年增加。
根據(jù)2009年國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)首次在亞洲14個(gè)國家開展的骨骼健康狀況和OP的綜合性研究報(bào)告指出:至2020年, 中國OP或低骨密度患者將達(dá)到2.866億人次, 而因骨質(zhì)疏松引起的髖部骨折治療經(jīng)費(fèi)將達(dá)到850億元, 至2050年患者人數(shù)則將躍升至5.333億;治療經(jīng)費(fèi)更劇增至1.8萬億元。因此世界衛(wèi)生組織 (WHO) 將OP列為心血管疾病之后的第二位健康問題, 但目前尚未完全闡明OP的發(fā)生機(jī)制。
間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 是來源中胚層存在于骨髓及多種組織中的多向分化的一類干細(xì)胞, 可向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等分化。MSCs符合干細(xì)胞所特有的自我更新和多向分化的潛能, 又不具有致畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)；MSCs可分泌多種生長因子和細(xì)胞因子, 利于受損組織進(jìn)行修復(fù), 如MSCs通過分泌骨形成蛋白 (BMPs) 進(jìn)行軟骨、骨及肌腱等修復(fù)。因此MSCs剛被鑒定不久研究者就嘗試?yán)肕SCs移植治療多種疾病。
目前公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨重塑過程中失衡，成骨細(xì)胞數(shù)量和活性降低，破骨細(xì)胞數(shù)量增加、功能活躍，導(dǎo)致骨形成減少，骨吸收增加，使骨吸收速率超過骨形成速率，造成骨質(zhì)疏松。
成骨細(xì)胞起源于骨髓腔的一種多能干細(xì)胞———骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。間充質(zhì)干細(xì)胞的功能直接影響成骨細(xì)胞的數(shù)量和活性。有學(xué)者對(duì)10例17歲至90歲志愿者的間充質(zhì)干細(xì)胞分化培養(yǎng)成骨2周,，發(fā)現(xiàn)年齡較大者（≥55歲）的間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化能力顯著下降。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力與鼠的年齡和干細(xì)胞傳代次數(shù)呈線性相關(guān)，干細(xì)胞成骨分化能力隨年齡和傳代次數(shù)增加而下降。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制大多與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的功能異常、細(xì)胞衰老相關(guān)。
由于MSCs具有廣泛的獲得性并擁有多向分化的潛能, 且多項(xiàng)研究表明MSCs能夠在機(jī)體組織損傷、生長及愈合中進(jìn)行替換和更新體內(nèi)細(xì)胞。因此, 被認(rèn)為具有較強(qiáng)促再生能力的MSCs在治療OP中具有廣泛的應(yīng)用前景。作為脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞的同源體, MSCs數(shù)量的減少或功能的缺損, 會(huì)直接引起OP, 因此, 系統(tǒng)或局部移植正常功能的MSCs被認(rèn)為對(duì)治療OP具有一定的療效。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有研究人員將間充質(zhì)干細(xì)胞移植注入加速老化骨質(zhì)疏松小鼠的骨髓腔內(nèi)，８個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠血液淋巴系統(tǒng)已經(jīng)完全被供體類型細(xì)胞替換，骨小梁密度增加，骨礦物質(zhì)密度和健康小鼠相當(dāng)，骨吸收水平降低，體內(nèi)調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收平衡的重要因子白介素-６（IL-6）、白介素-11（IL-11）恢復(fù)到正常水平，小鼠骨質(zhì)疏松情況得到改善。
將1~2月齡的年輕小鼠和20~24月齡自然衰老老年小鼠的BMMSC移植至自然衰老的雌性小鼠中, 6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)移植年輕小鼠MSCs組骨膜有更多的MSCs, 且骨鈣素 (OC) 含量要遠(yuǎn)高于老年組, 這也證實(shí)了老化后MSCs的增殖、歸巢及成骨分化能力均要減弱, 另外同時(shí)發(fā)現(xiàn)移植至年輕小鼠MSCs組的小鼠平均壽命長于老年組。
另有研究表明，在骨折動(dòng)物模型上，聯(lián)合給予成體干細(xì)胞與甲狀旁腺激素（PTH）可顯著加快新骨形成。這對(duì)于那些因骨質(zhì)疏松癥引起骨折的患者來說意義重大。該研究發(fā)表在了近期的 Molecular Therapy 雜志上。
實(shí)驗(yàn)室的研究人員給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)象為期 21 天的甲狀旁腺激素注射，同時(shí)使用取自成年人骨髓 5 個(gè)單位的干細(xì)胞注射。結(jié)果表明，聯(lián)合治療可以顯著增強(qiáng)干細(xì)胞的遷移到骨折部分，并且促進(jìn)骨折處形成新的、健康的骨骼（圖 1）。
圖1 A 干細(xì)胞靶點(diǎn)的脊柱骨折；B 兩個(gè)脊椎骨折；C 干細(xì)胞與甲狀旁腺素治療 8 周后修復(fù)的脊柱
對(duì)MSCs與骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制以及MSCs移植治療骨質(zhì)疏松癥的研究結(jié)果表明，移植自體、同種異體MSCs或者基因修飾MSCs可以有效增加局部骨量，提高骨密度，增強(qiáng)骨力學(xué)強(qiáng)度，改善局部骨質(zhì)疏松情況。
自2004年以來, 與MSCs相關(guān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量在全球范圍內(nèi)明顯增加, 表明MSCs治療方案具有廣泛的應(yīng)用前景, 雖然目前仍有許多問題亟需研究者解決, 包括如何獲得純度較高的MSCs;如何提高M(jìn)SCs細(xì)胞歸巢數(shù)量, 選取合適細(xì)胞代數(shù)、細(xì)胞數(shù)量及治療時(shí)間窗等, 但在骨組織再生領(lǐng)域中, MSCs移植治療可作為新策略實(shí)現(xiàn)骨組織再生和修復(fù)。正如前所述, MSCs移植后可直接增加骨內(nèi)MSCs總數(shù)量, 提高成骨分化, 更為重要的是可分泌多種趨化因子, 這些趨化因子對(duì)于OP引發(fā)的骨折具有重要的治療意義, 且MSCs治療相對(duì)傳統(tǒng)藥物治療具有治療時(shí)間短、方式便捷等優(yōu)勢, 因此隨著研究者對(duì)MSCs認(rèn)識(shí)的不斷深入, 目前未釋疑問題將逐步解決, 該治療方法因其具有傳統(tǒng)治療方法不可比擬的優(yōu)勢, 終將應(yīng)用于OP的臨床治療。
參考資料：
[1].韓金祥.骨分子生物學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社, 2010, 353.
[2].張寶紅, 徐巖英, 董爾丹.2006-2013年國家自然科學(xué)基金資助骨質(zhì)疏松研究的回顧性分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志2014, 20 (9) :1129-1132.
[3].Prockop DJ.Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues[J].Science, 1997, 276 (5309) :71-74.
[4].Caplan AI.Mesenchymal stem cells[J].J Orthop Res, 1991, 9 (5) :641-50.
[5].Ma S, Xie N, Li W, et al.Immunobiology of mesenchymal stem cells[J].Cell Death Differ 2004, 21 (2) :216-225.
[6].Almeida M, Ambrogini E, Han L, et al.Increased lipid oxidation causes oxidative stress, increased peroxisome proliferator-activated receptor-gamma expression, and diminished pro-osteogenic Wnt signaling in the skeleton[J].J Biol Chem, 2009 (284) :27438-27448.
[7].Stolzing A, Jones E, Mc Gonagle D, et al.Age-related changes in human bone marrowderived mesenchymal stem cells:consequences for cell therapies[J].Mech Ageing Dev2008, (129) :163-173.
[8].Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al.Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells[J].The International Society for Cellular Therapy position statement.Cytotherapy, 2006 (8) :315-317.
[9].Butcher EC, Picker LJ.Lymphocyte homing and homeostasis[J].Science, 1996, 272:60-66.
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